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專家解讀

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國產阿爾茲海默病新藥上市 質疑得到了回應
時間:2019-12-30 09:41發布者:廈門市醫療器械協會瀏覽量:467

      12月29日起,阿爾茲海默病患者可以憑醫生處方,在全國各大專業藥房買到“九期一”了。

       “九期一”是我國原創治療阿爾茲海默病新藥,又名甘露特鈉膠囊,代號GV-971。2019年11月,國家藥品監督管理局批準這個藥“有條件上市”。不過此后,耿美玉及研發團隊開始面臨國內外輿論的質疑。

       借正式上市的機會,一些質疑得到了回應。

疑點一:存在學術不端

質疑聲:“今年中國科學院上海藥物研究所的耿美玉研究員作為通訊作者的文章(Wang et al Cell Research 29:787-803),號稱其發明的藥物GV-971能夠通過腸道菌群治療小鼠的阿爾茲海默癥。這篇文章,不造假是不可能的。”(饒毅,2019年11月28日)

回應聲:

“九期一”發明人、中國科學院上海藥物研究所學術所長、研究員耿美玉:

       用更多的數據說話,是科學發現的強有力支撐。

       對于GV-971的作用機制,我們的研究長達22年。在2015年,當國際上對腸道菌群和神經退行性疾病、慢性復雜性疾病等關系的假說有所認知時,我們把研究重點轉移到“GV-971是否可以通過腸道菌群來發揮抗阿爾茲海默癥的作用”上。

       此后,研究團隊前后對2700多只老鼠做了試驗,一共開展了23批試驗,積累了9箱原始數據資料,互相佐證、補充、完善,最終發現,阿爾茲海默癥不僅是大腦的神經退行性疾病,更是腸道菌群失衡導致全身系統混亂的免疫系統性疾病。

       盡管這個假說不是我們最早提出來的,但我們實質性地進行了藥理機制研究。

綠谷制藥董事長呂松濤

       有科學依據的質疑,對于科學發展來說是非常重要的。未來,我們將繼續投入30億美元用于進一步的科學研究,我們期待與更多的科學家合作開展研究,共同把藥物的潛力開發出來,用科研行動揭示藥物價值。如果饒毅先生有興趣參與腸道菌群研究,我們也非常歡迎。

疑點二:“有條件”是什么“條件”

質疑聲通俗地解釋,藥物能賣,但需要在一段時間內進行更多研究,以便藥監局判斷藥物究竟是否靠譜。(《南方周末》,2019年11月4日)

回應聲:

耿美玉:

       我們在申請審批的時候,雖然試驗做完了,但是資料還沒有完全準備好。國家藥監局要求我們在三個月內把我們的大鼠104周的致癌毒性報告提交上去,證明藥物沒有任何致癌風險,如果三個月之內交不了,就會取消我們的新藥證書資格。

       幸運的是,12月26日,我們將報告提交上去了。實驗結果顯示顯示,該藥物沒有任何致癌風險。

疑點三:試驗時間太短

質疑聲:加拿大滑鐵盧大學的流行病學家Mark Oremus說:“ADAS-Cog 改善2.54分在臨床上并不重要。我認為一項為期36周的研究時間太短,無法評估AD藥物的中、長期療效。”(《科學》雜志,2019年11月5日)

回應聲:

“九期一”三期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學醫學附屬精神衛生中心教授肖世富:

       我國在新藥審批中,要求臨床二期的研究時間是3個月,三期的研究時間是6個月,為了充分了解藥物的臨床效果,我們的二期臨床持續了6個月,三期臨床持續了9個月,完全超過了新藥審批的要求。

       出現“時長不夠”問題的通常是一些失敗了的研究。他們也是從6個月開始做的,但是最后做出來發現藥物效果很微弱,有些臨床試驗做到9個月還沒看到療效,這就倒逼著他們把試驗往后推一年以上,甚至兩年、三年,以證明藥物真的有效。

       過去,失敗了的阿爾茲海默病藥物基本上只能改善0.4或0.5分。“九期一”在三期臨床試驗期間,已經證明了藥物的有效性,達到了2.54分。該藥也是阿爾茨海默病藥物領域全球首個長達9個月的純安慰劑雙盲隨機平行對照研究。臨床試驗結果顯示,藥物的有效率為78%,可以持續、明顯改善患者的認知功能,且安全性好,不良事件發生率與安慰劑組相當。

       假設我們在9個月的時候也沒看到效果,可能我們的臨床也會延續到一年、兩年,甚至更長。

疑點四:試驗只有一項試驗

質疑聲“國際同類試驗都是設置兩項大型三期臨床試驗,而該試驗只有一個。”(新浪微博@黃建平J)

回應聲:

肖世富:

       歐美規定三期要做兩項臨床試驗,用兩項相同的臨床試驗相互印證。我國按照2007年公布的《藥品注冊管理辦法》,規定三期還是做一項臨床試驗。接下來要做的全球三期臨床試驗,如果要在歐美注冊申報,就是要做兩項臨床試驗了。

綠谷制藥副總裁、全球臨床首席運營官李金河:

       綠谷未來擬投入30億美元,支持“九期一”上市后真實世界研究、國際多中心三期臨床研究、擴大適應癥研究和機制深入研究等。其中國際多中心三期臨床研究,將以超過2000例輕、中度阿爾茨海默病患者為對象,在北美、歐盟、東歐、亞太等地區的200個臨床中心開展12個月的雙盲試驗和6個月的開放試驗,進一步深入驗證“九期一”的臨床價值。我們將爭取在2024年完成國際多中心臨床試驗,在2025年完成新藥全球注冊申報。

疑點五:曲線突變詭異

質疑聲:“24周到36周的數據太詭異了,發生了什么?”ADAS-Cog是一個被廣泛使用的認知能力測試指標,一般不會在輕度阿爾茨海默癥患者中出現快速變化。“說服力不強,如果再多一種認知量表驗證,可能更加合理。”一位從事藥物研發的人士評論道。(《南方周末》,2019年11月4日)

回應聲:

“九期一”三期臨床主要牽頭研究者、北京協和醫院神經科專家張振馨:

       臨床試驗是根據輕度、中度、重度患者設計的。其實,如果單看輕度(左)、中度(中)、中度偏重(右)患者的實驗數據,藥物效果的改善和安慰劑效果的惡化之間差異出現的時間并不相同(如上圖)。只不過,此前公布的數據是根據三種患者的平均值統計的,而輕度患者在臨床試驗中的比例占到了50%以上,所以影響了最終的數據結果。

肖世富:

        我們在臨床試驗中之所以沒有平均分配三種程度的患者,一是因為臨床試驗的受試者是隨機分配的,二是因為中度和中度偏重患者在臨床試驗中,一直是很少很難得。

來源:科學網

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