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專家解讀

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厘清關系?明晰范圍?應對挑戰
時間:2020-06-03 09:20發布者:廈門市醫療器械協會瀏覽量:1191


 

       近年來,真實世界(Real-World Data,RWD)的潛在價值受到各界廣泛關注,多個國家和地區的監管機構已經發布相關指導文件或部署相關工作。

       真實世界數據一詞未被提出和廣泛強調之前,已被廣泛使用在藥品醫療器械上市后安全性評價、不良反應/事件監測等安全性監管環節。隨著醫療信息化的普及和個人健康數據的可及,真實世界數據及其衍生的真實世界研究(Real-World Study,RWS)和真實世界證據(Real-World Evidence,RWE)作為近年來臨床研究領域的熱點,逐漸受到研究者重視。監管領域也開始重視RWE對藥械監管的價值,在既往安全性監管的基礎上,已初步嘗試引入真實世界證據支持有效性監管決策。各國監管機構也加緊布局,開展相關工作,發布相關指導文件。美國FDA率先于2017年正式發布《利用真實世界證據支持醫療器械監管決策》的指導原則,于2018年發布《真實世界證據項目計劃框架》,全面介紹FDA已經進行及計劃開展的將真實世界證據用于藥械監管的相關工作。歐洲藥品管理局(EMA)、加拿大衛生部、日本藥品和醫療器械綜合管理機構(PMDA)等監管機構也均有相關工作計劃及指導文件發布。我國藥品監管機構先后發布《真實世界數據用于醫療器械臨床評價技術指導原則(征求意見稿)》和《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則(試行)》,標志著我國藥品監管機構將RWE用于支持藥械監管的工作已全面展開。

正確認識

       如何生產高質量真實世界證據用以支持藥械監管,是監管者、申辦者、研究者共同關注的核心問題。厘清真實世界數據相關概念,明晰真實世界證據在藥械監管中的適用范圍,正視真實世界研究與傳統臨床試驗的關系,是生產高質量真實世界證據支持監管決策的關鍵。

RWD、RWS、RWE為遞進關系

       在討論RWD、RWS、RWE三者的概念與關聯時,應首先對RWD的概念進行清晰定義和理解。RWD的定義在不同組織、機構間存在一定差異。

       RWD概念產生的早期,被定義為“傳統臨床試驗以外的數據”。盡管該定義以研究設計的角度將RWD與傳統臨床試驗數據做出了劃分,但這種“排除法”定義方式并未體現RWD的核心內涵,且對“傳統臨床試驗”中“傳統”的界定較為困難。因此,美國FDA及我國藥監部門在最新發布的相關指導原則中,均將RWD定義為“來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數據”。該定義反映出RWD的兩個核心內涵,即采集條件為日常常規采集,數據內容反映患者健康狀況或診療保健。在該定義背景下,可以簡單識別出常見的RWD來源:醫院日常診療過程中產生的電子病歷(EMR)或電子健康檔案(EHR)數據、醫保數據、產品和疾病登記數據,以及反映患者健康的個人數據(包括家用設備或個人移動設備等)。

       在明確RWD的定義后,RWS、RWE的內涵也相應明確,即RWS是基于特定臨床問題,利用RWD開展的臨床研究;RWE是整理、分析RWS后,所得到的可回答相應臨床問題的臨床證據。這也清晰體現了RWD、RWS、RWE三者的關聯:提出臨床問題,利用RWD開展RWS,通過RWS獲得RWE。

       與RWD相對的不是傳統臨床試驗數據,而是以研究為目的、特定額外采集的數據。需要特別注意的是,RWS的數據并非100%來源于RWD,絕大多數研究需要在日常采集RWD的基礎上,補充采集與研究問題相關的特定數據,包括對患者進行額外隨訪、對輔助檢查資料進行再評價、對特定療效指標進行評價等。同時,臨床試驗中也有部分數據來自日常診療,尤其是實用臨床試驗(又稱實效臨床試驗,PCT)。PCT是RWS的重要研究設計,在隨機化干預的基礎上,其主要的研究數據來自RWD。因此,一項RWS的重要特征不在于它的研究設計是屬于觀察性研究還是隨機對照試驗,而是其研究數據的來源是以為研究特定額外采集的數據為主,還是以RWD為主具體示意圖見圖)。

真實世界證據與傳統臨床試驗證據互補

       藥械產品在上市前,前期基礎研究及臨床試驗獲取的與其安全性相關的信息有限,需要通過不良反應/事件監測、開展上市后安全性評價等手段,進一步對已上市產品的安全性信息進行收集和評價。因此,當前,RWE在藥械安全性監管中發揮著核心作用。而在有效性監管方面,RWE發揮的作用比較有限。在美國和我國藥監部門發布的最新指導原則中,詳細指出了RWE用于藥械有效性監管可探索的適用范圍,包括調整已上市產品說明書(增加/調整適應證或適用人群范圍,調整藥品劑量、劑型、給藥條件等);為藥物上市后再評價提供證據;輔助設計臨床試驗(為制定樣本入選和排除標準、樣本量估計參數、非劣效界值確定標準提供參考依據等)。

       值得特別提出的是,監管機構在對藥械進行審評審批時,僅有為數不多的特例采納RWE支持審批決策,這些案例絕大多數屬于個別腫瘤治療和罕見病領域。當開展隨機對照試驗不符合倫理或不可行,且前期數據表明產品預期療效較好時,監管機構認可單臂干預性試驗,并將RWE作為對比對象。我國相關指導原則也特別舉例說明了在我國利用RWE支持藥械上市審批的可探索模式,包括特定急需產品在國內特許使用或有條件批準后積累RWE作為必要的補充證據,名老中醫經驗方、中藥醫療機構制劑的人用經驗總結與臨床研發等特殊情況。對于新藥、創新醫療器械等全新產品的上市審批,由于未產生過臨床使用RWD,直接利用RWE支持上市審批的情況十分罕見,特殊情況也需要謹慎處理。因此,通過傳統的、嚴格控制的隨機對照試驗獲得偏倚風險最低的臨床證據,仍是目前藥械審批環節最重要的證據組成。RWE作為證據的補充,為傳統隨機對照試驗未能覆蓋到的問題提供支持。RWE和用于上市審批的臨床試驗獲得的證據是互補的證據體,在討論RWE和傳統臨床試驗時,不應強調二者孰優孰劣,更不能抱有“傳統臨床試驗局限性太大”“真實世界研究將取代隨機對照試驗”等錯誤觀念。應正視二者的互補關系,在回答不同的臨床問題時,選擇恰當的研究類型獲得相應的證據。

把握重點

      生產真實世界證據支持藥械監管的主要環節為:產生監管關注的臨床問題—評估目前現有或考慮收集的RWD是否適用—設計并開展RWS—分析總結獲得RWE—監管機構評估并做相應決策。這也體現了RWD—RWS—RWE遞進的關系。只有高質量的、可靠的RWE才有可能被監管機構采納。總結目前發布的相關指導原則,可以根據以下三方面梳理上述環節中研究者、申辦者、監管者應關注的重點。

嚴格把控RWD數據適用性

       數據適用性有兩個核心維度。首要維度是相關性,即現有RWD或打算收集的RWD是否包含可以回答所關注臨床問題的信息。應先有臨床問題,再開展研究回答問題,即應采用問題導向型研究模式,而不是醫療大數據挖掘的數據導向型研究模式。不可否認,醫療大數據和先進的數據挖掘技術提供了產生RWE的新角度和新方法,有重要價值,但其以挖掘陽性信號為目的的研究方式可能會導致得出帶有誤導性的偏倚的研究結論。因此,監管機構在考慮是否采納RWD時,需先應有臨床問題,再判斷RWD是否包含回答問題所需的暴露、結局、關鍵協變量等關鍵信息。

       適用性的第二個維度是數據可靠性,即RWD在相關性良好的基礎上,其質量應滿足能夠獲得可靠結論的基本要求,可從數據收集時的完整性、準確性、透明性(可溯源性)幾個維度評價其可靠性。同時,需要對數據收集、數據管理全過程實施相應的質量保證措施。

RWS的研究設計需科學嚴謹

       研究設計也需首要考慮待解決的臨床問題,以問題為導向,結合對RWD適用性的評估情況,選擇恰當的研究設計類型,確定合適的暴露、結局、協變量指標及測量方法,同時選擇正確的統計分析方法進行評價。監管機構對研究設計的評判標準為該RWS設計是否能夠提供充分的科學證據以回答監管關注的臨床問題。

       我國指導原則將RWS的研究設計類型分為三大類:一是利用RWD開展的隨機對照試驗,即實用臨床試驗(PCT);二是利用RWD作為外部對照的單臂臨床試驗;三是觀察性研究。不同研究設計類型對偏倚、混雜的控制能力不同。由于PCT可以利用隨機化的干預分配方式控制在比較過程中產生的選擇偏倚,是回答藥械產品在實際診療條件下臨床實際效果相關問題的最優設計,由其產生的RWE更容易被采納。

        任何設計類型的RWS,都應重視對偏倚風險的控制。我國相關指導原則也對RWS可選擇的統計分析方法做了較為詳實的建議。

產生RWE的全過程應滿足監管要求

       RWS的執行質量是否達到監管要求,是監管機構采納RWE支持監管決策時的重點考察因素。FDA指導原則特別指出,應重視研究整體透明性。確保臨床研究整體透明化、保證所獲證據客觀公正,應注重研究方案的倫理審查與注冊公開,確保知情同意過程、臨床研究過程可溯源,研究結果也應規范報告并及時公開。FDA還倡導在RWS中利用電子化源數據,提高研究效率和數據質量。

       此外,還應重視臨床研究本身的合規性,例如RWD數據獲取的正當性、患者數據的隱私保護措施、研究是否需要患者知情同意、研究的倫理審查等涉及RWS合規和倫理的問題。盡管相關內容在目前的指導原則中暫未做充分闡述,但美國和我國的相關指導原則均強調,建議研究者和申辦者在前期設計階段與監管機構密切溝通討論。

迎接挑戰

        當前,我國在生產高質量RWE支持藥械監管決策方面,仍存在諸多挑戰。例如,RWD在我國可及性較差,公共來源RWD(醫保數據、死亡登記數據等)較難獲取使用;醫院出于安全性考慮,研究者直接使用常 規診療數據開展臨床研究也存在較大阻力。此外,現有的院內診療數據缺乏統一標準,數據質量不高,且大量數據為文本化的非結構數據,難以直接利用。對于這些問題,可從政策和技術兩個層面考慮解決。

       在政策方面,國家應進一步為開展真實世界研究創造政策環境。

       2018年,為充分發揮海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區先行先試作用,國務院批準部分臨床急需進口藥品、醫療器械由海南省政府實施進口批準,并在博鰲樂城先行區內的指定醫療機構使用,為這類產品在全國范圍批準上市前獲得臨床真實世界數據提供了條件。國家藥監局批準由海南省藥監局組織開展博鰲樂城先行區臨床真實世界數據應用試點工作,探索加快臨床急需藥械在我國注冊上市的有效路徑。試點工作為我國真實世界研究提供了寶貴的政策環境。產品還未在全國全面批準上市,便可獲得在試點醫院進行診療實際應用的RWD,并將RWD用于支持加快注冊審批流程,這一模式屬于國際首創。試點工作也為監管部門、學術領域和藥械行業制定RWD數據標準,探索新的高效且可靠的數據采集模式創造了難得的實踐條件。就目前RWD可及性不高的問題,國家應進一步制定政策,鼓勵公共來源RWD共享,鼓勵醫院對研究者、申辦者開放合理合規獲取診療數據用于開展RWS的權限。

       在技術層面,應積極利用新技術、新手段為收集真實世界數據提質增效。

       相比較于傳統隨機對照試驗,為積累充足的、有把握的信息,RWS通常在更大臨床應用范圍的人群中進行,收集的研究樣本數量和數據維度均較大。為達到監管機構對數據完整、準確、可溯源的要求,傳統紙質數據采集或電子謄錄式的數據采集模式對人力成本要求明顯增大,因此,需要更高效、更快捷的數據收集模式。

       隨著診療信息化的推進,診療數據已經以電子化的形式記錄于EMR中。如果醫院信息系統與臨床研究數據管理系統之間實現一定程度的電子數據交換,將大大提高RWS的研究效率。醫院可在診療業務系統之外,建立臨床研究源數據管理平臺,作為診療系統與研究數據采集系統的橋梁。同時,在該平臺上利用智能化信息技術,對研究病例對應的EMR中的源數據進行自動獲取,對于非結構文本數據進行智能化加工提取和輔助研究者醫學判定,最終將結構化、標準化和去隱私化的臨床研究數據用于臨床研究的數據管理,以達到提高RWS數據收集效率與質量的效果。

【摘編自:姚晨.利用好真實世界數據生產高質量真實世界證據支持藥械監管[J].中國食品藥品監管.2020.02(193):22-27】

 

來源:中國醫藥報

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